TRATAMIENTO HORMONAL ADYUVANTE EN EL CÁNCER DE MAMA


Editor: Elisa García Garre


1. INTRODUCCIÓN:

Sabemos con certeza que el principal factor de riesgo para el desarrollo del cancer de mama es la pertenencia al sexo femenino, lo que ya parece dar cuenta de la influencia hormonal, de la importancia de los estrógenos, en este proceso.

Ya desde incios del siglo XIX se observó la relación que exitía entre la tumorogénesis mamaria y el status hormonal, afirmándose que la entrada en el status postmenopausico, bien de forma fisiológica o mediante castración, suponía un decrecimiento en el tumor de mama (1, 2).

Diversos estudios demuestran la relación entre el aumento en la incidencia de cáncer de mama y los niveles de estradiol circulante. Se han descrito diversas situaciones que se encuentran en relación directa con el aumento de este riesgo: menarquia temprana, ciclos menstruales cortos, nuliparidad, embarazo, menopausia tardía, periodo de lactancia, ciclos menstruales cortos, edada tardía del primer embarazo, uso prolongado de anticonceptivos orales o de terapia hormonal sustitutoria e incluso la influencia de los estrógenos (contaminantes químicos) ambientales.

Todo esto pone de manifiesto la hormonosensibilidad del cáncer de mama y ha permitido desarrollar diversas estrategias hormonales para el control del cáncer de mama, algunas de ellas ablativas como la ooforectomía, adrenalectomía, hipofisectomía etc… y otras aditivas como la aplicación de fármacos bloqueadores de la cascada hormonal estrogénica y progestogénica.

2. FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO HORMONAL:

Son varios los factores descritos, pero los mas importantes son:

  • la edad (responden mejor las pacientes añosas que las mas jóvenes),
  • diferenciación tumoral (mayor respuesta en tumores bien diferenciados)
  • el intervalo libre de recaída (mayor respuesta a mayor intervalo).

Sin duda, el factor más importante de predicción de respuesta al tratamiento hormonal, nace con el descubrimiento y descripción de los receptores de membrana para estrógenos y progesterona en la célula tumoral.



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El 75% de los adenocarcinomas de mama expresan receptores hormonales. Se define a un tumor como hormonosensible cuando más del 10% de las células tumorales expresan receptores para estrógenos (RE) y/o progesterona (RP) por inmunohistoquímica. Existe una relación directa entre el grado de expresión para RE y/o RP y la respuesta a la terapeútica hormonal (3). La positividad para ambos receptores disminuye el riesgo de recaída y de muerte, respecto de aquellos pacientes que sólo muestran positividad para receptores de estrógenos (4). Un 5% de los carcinomas de mama son RE negativo y RP positivo, presentando una tasa de respuestas similar a los pacientes con carcinoma de mama RE positivo (5).


3. TIPOS Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LA TERAPIA ENDOCRINA ADYUVANTE:

a) Castración ovárica: actuando directamente sobre la principal fuente fisiológica productora de estrógenos. El método puede ser mediante ooforectomía quirúrgica, radioterapia ovárica (ooforectomía actínica), análogos de LHRH o inhibidores de la aromatasa (complejo enzimatico del grupo p-450 que catalizan el paso de andrógenos a estrógenos de origen extraovárico). Dentro del grupo de inhibidores de la aromatasa encontramos los de estructura esteroidea que generan una unión irreversible en el sustrato de ligazón (formestano y exemestano) y los de estructura no esteroidea cuya unión es competitiva (aminoglutetimida, anastrozol, letrozol).

b) Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (tamoxifeno): este fue el primer antiestrógeno con actividad antagonista en la mama y agonista parcial en hueso, hígado y útero (6).

c) Bloqueadores selectivos del receptor estrogénico (fulvestrant): es un antiestrógeno puro y bloqueador selectivo del RE. Aún no aprobado en adyuvancia del cancer de mama hormonosensible.

4. TRATAMIENTOS ADITIVOS:

4.1 Tamoxifeno en pacientes pre y postmenopausicas.

Es el fármaco más usado. Se administra a una dosis de 20mg/dia y no más de 5 años seguidos.

De los 55 ensayos publicados en los que se aleatorizaba a reicibir tamoxifeno o bien un placebo, en pacientes con receptores hormonales positivos, se demostró que tamoxifeno durante 5 años era mejor que durante 1-2 años y que esa reducción de la mortalidad era igual para el grupo N+y N- (7). Se ha descrito una reducción anual en la tasa de riesgo de recaída y de tasa de muerte de un 50 y 28% respectivamente (7, 8).

El estudio NSABP-B14, que aunaba los estudios de Fisher y Constantino (9, 10), que randomizanban a tamoxifeno x 5 años Vs placebo, demostró que a 10 años mejoraba la supervivencia libre de enfermedad 69 Vs 57%, la supervivencia global 80 Vs 76% y disminuía un 37% la incidencia de cáncer de mama contralateral. También se demostró que la prolongación de tamoxifeno mas allá de 5 años suponía un efecto deletéreo.

Entre los efectos secundarios de tamoxifeno se encuentran:

  • Aumento del riesgo tromboembólico.
  • Sofocaciones y sequedad vaginal.
  • Toxicidad ocular (cataratas y degeneración del nervio óptico), reversible al retirar tamoxifeno.
  • Quistes ováricos y transtornos menstruales en pacientes premenopausicas.
  • Cancer de endometrio. Descrito en el 1% de las pacientes (postmenopausicas). Resulta importante el control ginecológico semestral con ecografía endovaginal y toma de biopsia.
  • Efecto hipolipemiante que se asocia a una disminución de la morbilidad cardiovascular.
  • Protección ósea en pacientes postmenopausicas, disminuyendo el riesgo de fracturas osteoporóticas. En premenopausicas sin embargo parece que ejerce un efecto contrario.

4.2 Inhibidores de la aromatasa de inicio (ATAC).

En la mujer postmenopausica, el inhibidor de la aromatasa va a disminuir los niveles de estradiol circulantes a niveles casi indetectables.

Para el uso de esta familia de fármacos es necesario que la paciente presente niveles hormonales de postmenopausia. Esto se debe a que en pacientes premenopausicas, el descenso en plasma de estradiol genera un feed-back positivo sobre el eje hipotalamohipofisario (LHRH → FSH/LH→ androstendiona→ estradiol), y este efecto sobre un ovario funcionante, genera una perpetuación de niveles de estradiol en sangre elevados.

Por ello, para el uso de estos fármacos en pacientes en perimenopausia antes del inicio de la quimioterapia adyuvante o en aquellas pacientes premenopausicas que quedan en amenorrea postquimioterapia, ha de valorarse antes de su uso que los niveles de LH/FHS y estradiol se encuentran en rango de postmenopausia. No obstante, en este grupo poblacional en concreto es recomendable el seguimiento de niveles hormonales, dado que el riesgo de restauración del ciclo menstrual es bastante plausible (la restauración de los niveles hormonales se antepone a la recuperación de la menstruación) (19).

Por el momento, el único inhibidor de aromatasa aprobado de inicio (tras cirugía o tras quimioterapia) es el anastrozol.

Esta evidencia nace de la conclusión del ensayo ATAC(11, 12), en el que se enfrentaba tamaxifeno Vs anastrozol Vs ambos. Existía un beneficio claro en ILP y disminución del riesgo de carcinoma de mama contralateral a favor de ansatrozol en monoterapia. No se observaron a 100 meses diferencias en supervivencia global, tampoco en fenómenos cardiogénicos.

No se observó diferencia entre tamoxifeno y anastrozol en pacientes con menos de 4 ganglios axilares afectos.

Los efectos secundarios más importantes de los inhibidores de la aromatasa son los siguientes:

  • Artralgias y mialgias
  • Pérdida de densidad de masa ósea
  • Aumento del perfil lipídico. Aterotrombosis coronaria e infarto agudo de miocardio
  • Alteración de la función cognitiva (muy discutido)
  • Sequedad vaginal
  • Osteoporosis, durante ó previa al inicio de un IA. Estaría contraindicado el uso de IA en pacientes con rango de osteroporosis; en el caso de pacientes con osteopenia se debe valorar la adición de un bifosfonato oral junto a soporte de calcio oral: la densitometría ósea ha de repetirse cada 6 meses.

La duración de la hormonoterapia con un IA mas allá de 5 años es algo aún por determinar, duración así como grupo de mayor beneficio.

4.3 Inhibidores de la aromatasa secuencial.

En este caso se trata del cambio a un IA tras tamoxifeno. Cabe destacar el estudio MA-17 en el que las pacientes que recibieron letrozol durante 2,5 años tras 5 años de tamoxifeno presentaban un mayor intervalo libre de enfermedad (disminuía el riesgo de recidiva en un 47%) y menor riesgo de cancer de mama contralateral (13).

El segundo estudio a destacar es el IES031 en el que las pacientes que realizaban cambio (sitwch) a exemestano tras 2-3 años de tamoxifeno frente a tamoxifeno, se calculó una disminución en el riesgo de recaída en un 32%. En este estudio el beneficio se demostró para todos los grupos de pacientes (14).

El estudio ITA es similar al anterior pero con anastrozol, con iguales conclusiones (15).

Los fármacos aprobados en siwtch en la actualidad son exemestano y anastrozol.

4.4 Castración ovárica frente a quimioterapia.

El estudio ZEBRA(con RH+ y -) comparaba la administración de durante 2 años de goserelina (análogo LHRH) frente al esquema quimioterápico CMF x 6 ciclos. No se observaron diferencias en ambos grupos, salvo en el grupo de pacientes con RH negativos donde la quimioterapia fue superior (16). Otro estudio similar pero que adicionaba tamoxifeno al brazo de goserelina (x 3 años), fue el estudio ABCSG-05, con idénticas conclusiones.

El estudio americanoInt-0101 con pacientes hormosensibles, comparaba quimioterapia con FAC x 6 ciclos Vs FAC x 6 seguido de goserelina x 5 años Vs FAC x6 seguido de goserelina+tamoxifeno x 5 años. Demostró que en pacientes hormonosensibles la ablación ovárica tras quimioterapia no era superior a quimioterapia sola, salvo en el grupo que no alcanzó amenorrea postqumioterapia; sin embargo en el grupo que recibió tamoxifeno existía mayor beneficio (17).

En el ensayo ZIPP, donde la adición de goserelina es por 2 años con/ sin tamoxifeno tras quimioterapia FEC, sí que demuestra beneficio de esta adición (18)

En la actualidad existen estudios en curso (SOFT, TEXT, PERCHE) en los que se pretende conocer el valor de la castración química con/ sin IA o tamoxifeno en pacientes premenopausicas.

5. CONCLUSIONES:

En la adyuvancia por cáncer de mama hormonosensible, la hormonoterapia juega un papel fundamental. A la vista de los resultados de los diversos ensayos clínicos, queda demostrado claramente su beneficio. Estos supone un arsenal terapeutico, en general, bien tolerado y con efectos secundarios la mayoría de ellos controlables.

En definitiva, toda paciente que ha sido intervenida de un carcinoma de mama hormonosensible debe de recibir una adyuvancia hormonal (salvo contraindicaciones específicas).

En pacientes premenopausicas se aplicará tamoxifeno. El paso a un IA en estas pacientes dependerá del status hormonal, siempre con controles analíticos hormonales, si se realiza este cambio.

En el caso de las pacientes postmenopausicas caben ambas posibilidades: iniciar la hormonoterapia con un IA, o bien con tamoxifeno y luego realizar siwtch. Para ello hay que tener en cuenta que el grupo de pacientes que más se benefician de IA de inicio son aquellas con más de 4 ganglios axilares afectados.
La duración del tratamiento con un IA mas allá de 5 años (más de 2-3 años si es tras siwtch) esta aún por determinar.

El valor de los análogos de la LHRH en pacientes premenopausicas, aún es un tema controvertido, dado que la deprivación hormonal en este grupo de pacientes supone un costo en términos de efectos colaterales importante (fundamentalmente en el perfil óseo). En líneas generales se reserva para pacientes de alto riesgo de recaída.

REFERENCIAS:

1. Cooper AP. Lectures on the principles and practice of surgery. St. Thomas´s Hospital. Westley. London, England, 1829, p. 637.
2. Schinzinger A. Über carcinoma mammae. Verhandlungen der deutschen Gesellschaft Fur Chirurgie 1889; 18:28-9.
3. Elledge RM, Green S, Pugh R, et al. Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR), by ligand-binding assay compared with ER, PR and pS2, by immuno-histochemistry in predicting response to tamoxife in metstatic breast cancer: a Southwet Oncology Group Study. Int J Cancer 2000; 89: 111-7.

4. Bardou VJ, Arpino G, Elledge RM, et al. Progeterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adyuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases. J clin Oncol 2003; 21: 1973-9.
5. Osborne CK, Yochmowitz MG, Knight WA, McGuire WL. The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer. Cancer 1980; 46: 2884-8.
6. Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998; 339: 1609-18.
7. Early Breast Cancer Trialist´s collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer. An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.
8. Pritchard KI. Oncology 2000; 14(4): 483-492.
9. Fisher B, Digman J, Wieand S, et al. Five versus more than five years of tamoxifeno therapy for lymph node-negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adyuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 684-90.
10. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP, et al. Scottish adyuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 2001; 93; 456-62.
11. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in Combination) trialist Group. Anstrozole alone or in combination with tamoxifen Vs tamoxifen alone for adyuvanttreatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer. Cancer 2003; 8: 335-41.
12. The ATAC trialist Group. Lancet Oncol 2006; 7: 633-43.
13. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 1793-802.
14. Coombes RCh, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial after two or three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081-9.
15. Boccardo F, Rubejotti A, Amoroso D, et al. Anastrozole appears to be superior to tamoxifenin women already receiving adyuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat 2003; 82 (suppl 1): S6(abstr. 3).
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