DIAGNOSTICO ANATOMOPATOLOGICO Y FACTORES PRONOSTICOS DEL CARCINOMA IN SITU.


Editor: Bruno de Andrés García

Introducción.
Dado la frecuente asociación de hiperplasia ductal usual (HDU), hiperplasia ductal atípica (HDA) o hiperplasia lobulillar atípica (HLA) con carcinomas infiltrantes en una misma paciente y el aumento relativo del cáncer de mama en pacientes con estas lesiones (1,9 en HDU y de 4,3-5,3 en HDA o HLA) (1); se ha propuesto en las últimas décadas un modelo lineal de progresión a través de estadios morfológicos definidos, provocados por acumulación de alteraciones moleculares. Estos comprenderían en el tipo de cáncer más común (ductal) la HDU, que progresaría a HDA, después a carcinoma ductal in situ (CDIS) y finalmente a carcinoma infiltrante, al que nuevas alteraciones moleculares le confieren capacidad metastásica.. Del mismo modo, el carcinoma lobulillar estaría precedido por la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) y el carcinoma lobulillar in situ (CLIS). Por otro lado la gran mayoría de tumores están en el grupo de los adenocarcinomas, y se creen derivados de la unidad terminal ducto-lobular (UTDL).
Otras observaciones sugieren que el cáncer pueda también derivar de epitelio morfológicamente normal (carcinomas, incluso de pequeño tamaño, sin lesiones acompañantes) en el que se han encontrado alteraciones moleculares (2,3) en un alto porcentaje de casos.
No obstante la utilidad de lo anteriormente enunciado, nuevos estudios inmunofenotípicos y de genética molecular sugieren que: 1) La HDU tiene pocas similitudes con la mayoría de las HDA y CDIS, 2) La HDA tiene muchas similitudes con el CDIS de bajo grado; así como la HLA y el CLIS, 3) CDIS de bajo y alto grado parecen corresponder a trastornos genéticamente distintos que llevan a formas distintas de carcinoma ductal infiltrante y 4) Al menos algunas lesiones con atipia epitelial plana son neoplásicas.

LESIONES PRECURSORAS


HIPERPLASIA DUCTAL

Lesión proliferativa benigna caracterizada por mezcla de tipos celulares (epiteliales, mioepiteliales, apocrinas), formación de luces irregulares fundamentalmente en la periferia de la luz ductal, y células centrales proliferantes fusiformes y paralelas (“streaming”). No hay atipia celular y los márgenes celulares son indistintos. La presencia de microcalcificaciones o, muy raramente, de necrosis, no altera el diagnóstico (4).
Inmunohistoquímicamente se observa generalmente positividad difusa o en mosaico para queratinas de alto peso molecular .
La HDU no tiene una traducción mamográfica (salvo si hay microcalcificaciones).
El Cancer Committee del College of American Pathologist ha asignado a la HDU un riesgo levemente aumentado de posterior desarrollo de carcinoma invasivo (RR de 1,5-2).


ATIPIA EPITELIAL PLANA

Alteración intraductal presumiblemente neoplásica caracterizada por el reemplazamiento de las células epiteliales originales por una capa de células epiteliales moderadamente atípicas (a menudo con fragmentos citoplásmicos apicales) o por 3 a 5 capas de células uniformes cuboidales a columnares. La UTDL está variablemente distendida, con secreción luminal y frecuentes microcalcificaciones. Las arcadas celulares y formaciones micropapilares son muy raras.
Teóricamente algunos casos pueden progresar a carcinoma invasivo, pero no hay datos epidemiológicos actualmente para una estimación de riesgo.

HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA

Lesión proliferativa con células similares a un CDIS de bajo grado, pero que coexiste con patrones de HDU y/o la afectación de la UTDL es sólo parcial. No hay una aceptación general de qué criterios cualitativos hay que aplicar para separar CDIS de bajo grado de la HDA. Para algunos es CDIS a partir de la afectación completa de uno o más ductos que miden más de 2 mm de diámetro transversal conjunto; mientras que otros exigen que la arquitectura y citología característica afecte completamente al menos dos conductos.
Se ha sugerido la designación de neoplasia ductal intraepitelial grado 1 (DIN 1) para designar tanto a la HDA como al CDIS de bajo grado; evitando así la artificialidad de la separación entre ambas y las discrepancias diagnósticas interobservador, así como en la recomendación o no de reexcisión si estas lesiones alcanzan márgenes (5)
Inmunohistoquímicamente la sobreexpresión de proteína ERB B2 es rara, en contraste con el CDIS de alto grado (6,7).
Casi el 90% de HDA son negativos para queratinas de alto peso molecular, un importante dato en su diferenciación de la HDU.

CARCINOMA DUCTAL IN SITU

Proliferación de células epiteliales malignas, intraductal (sin evidencia de invasión a través de la membrana basal), con tendencia a la progresión (aunque no necesariamente) a ca. invasivo (RR de 8-11) (1,8)
La extirpación local completa es usualmente curativa.
Ha habido un gran incremento de diagnóstico de CDIS con la introducción de los programas de cribado mamográfico de cáncer de mama y el aumento del conocimiento de cáncer de mama en la población general.
En países con cribado mamográfico, el 85% de casos se diagnostican por hallazgos radiológicos, un 5% son hallazgos incidentales en biopsias y un 10% se asocia a clínica (nódulo palpable, secreción por pezón o enfermedad de Paget).

Tamaño y extensión.
Son importantes en el manejo de la lesión. La valoración de la extensión es compleja, necesitando de la correlación de mamografía, Rx de la pieza y anatomía patológica. Los estudios del órgano completo han mostrado un tamaño histológico de hasta 1-2 cm mayor que el estimado mamográficamente.
El CDIS puede aparecer como multifocal por la presencia de múltiples focos tumorales en secciones bidimensionales; que sin embargo no necesariamente representan focos separados (de hecho suelen ser continuos) (9). Más específicamente, mientras el CDIS pobremente diferenciado muestra predominantemente un patrón continuo; el CDIS bien diferenciado puede presentar una distribución más discontinua (multifocal). Esto tiene una gran trascendencia a la hora de valorar márgenes quirúrgicos; que serán más confiables en un CDIS de alto grado cuando están libres que en uno de bajo grado (en un proceso multifocal el margen puede estar entre dos focos tumorales, con falsa impresión de estar libre).

Distribución.
La distribución del CDIS en la mama no suele ser multicéntrica (afectación de dos o más áreas separadas por al menos 5 cm de tejido glandular sano); sino segmentaria (10). Esto significa en la práctica que dos áreas mamográficas aparentemente separadas de microcalcificaciones malignas, no son generalmente focos separados de
CDIS; sino un tumor mayor que conecta ambas zonas, en el que en la porción central las microcalcificaciones del CDIS no son detectables.

Grado.
No hay un acuerdo generalizado sobre clasificación del CDIS (13). Hasta que no haya nueva evidencia clínica basada en variables anatomopatológicas, las actuales recomendaciones se basan en la valoración del grado nuclear, sólo o en combinación con la presencia de necrosis y/o polarización celular (5,6,12,13); recomendándose incluir también en los informes la arquitectura, márgenes, tamaño y calcificaciones (4).
Basándose sobre todo en el grado de atipia nuclear, necrosis intraluminal y, en menor medida, actividad mitótica y calcificaciones; el CDIS se divide en tres grados (lo que no necesariamente implica que haya una progresión de grado 1 a grado 3). Cuando se identifica más de un grado en una lesión, se informará el porcentaje de cada uno.

Histología (OMS).
1.CDIS de bajo grado.
Está compuesto por células pequeñas monomorfas, con patrón sólido, cribiforme, micropapilar (éste puede estar asociado con una distribución más extensa en múltiples cuadrantes de la mama) o mixto. El nucleolo es inconspicuo y las mitosis ocasionales. Las microcalcificaciones suelen ser de tipo psammomatoso.
2.CDIS de grado intermedio.
Células similares a las anteriores, con algunos conductos presentando necrosis intraluminal; o bien núcleos de grado intermedio con ocasionales nucleolos y cromatina grosera (con o sin necrosis).
Hay microcalcificaciones similares a las de bajo grado.
3.CDIS de alto grado.
Células muy atípicas en una única capa o con patrón micropapilar, sólido o cribiforme. Núcleos muy pleomórficos, pobre polarización, contorno irregular, cromatina grosera, prominente nucleolo y generalmente numerosas mitosis (aunque no son necesarias para el diagnóstico). Tampoco es obligatoria la presencia de necrosis tipo comedo, aunque es muy característica. Las microcalcificaciones son amorfas.
La presencia de un único conducto con estas células altamente atípicas, incluso menor de 1mm de diámetro, es suficiente para el diagnóstico.

No hay consenso sobre cómo gradar variantes inusuales de CDIS (de células fusiformes, apocrinas, en anillo de sello, neuroendocrinas, escamosas o de células claras).

Expresión de receptores hormonales.
La presencia y concentración de receptores de estrógenos y progesterona influye en la terapia y como marcador pronóstico en carcinoma invasivo; pero hay pocos estudios en CDIS (14,15). El 75% expresan receptores de estrógenos, y se ha descrito asociación con el grado de diferenciación (15,16).
La expresión de receptores puede ser importante en CDIS para predecir recurrencia. La positividad para HER-2/neu, incluso con positividad para receptores de estrógenos, está significativamente asociada a un mayor riesgo de recurrencia (17).

Diagnóstico diferencial.
El CDIS de patrón sólido puede confundirse con una neoplasia lobulillar (el CDIS es positivo para E-caderina y negativo –casi siempre- para 34BE12; mientras que la neoplasia lobulillar es casi siempre E-caderina negativa y 34BE12 positiva).
Otro problema es determinar si hay o no microinvasión, para lo que será de ayuda la inmunotinción doble para marcadores epiteliales y mioepiteliales.

Factores pronósticos.
El riesgo mayor de recurrencia es debido a una resección incompleta. Cuando el margen es mayor de 10 mm, el riesgo es extremadamente bajo (18). Por otro lado, la necesidad de reexcisión para alcanzar márgenes negativos, y la presencia de CDIS residual en el espécimen de reexcisión, no ha afectado el impacto de recurrencia local (19). También hay estudios que encuentran la necrosis tipo comedo como un factor de riesgo de recurrencia local (20); en otros los patrones sólido y cribiforme junto con la afectación de borde quirúrgico (21,22); o la edad temprana, estado de bordes y grado nuclear (23).
En estudios retrospectivos; el alto grado nuclear, mayor tamaño tumoral, comedonecrosis, y afectación de márgenes, fueron todos ellos factores de riesgo de recurrencia local tras tratamiento conservador de CDIS. En un análisis multivariable, solo el gran tamaño tumoral (Van Nuys 2 ó 3) y mayores grados de necrosis (Van Nuys 2 ó 3) se asociaron significativamente tanto con la tasa de recurrencia como con el tiempo de recurrencia (24).

Indice de Van Nuys.
El índice pronóstico de la universidad de California del Sur/ Van Nuys se elaboró para estimar el riesgo de recidiva local tras tratamiento conservador del CDIS (25). Se tienen en cuenta:
Ø Tamaño.
El estudio histológico de la totalidad de la mama demuestra que la estimación radiológica subestima el tamaño tumoral en 1-2 cm de media. Se han de tomar secciones seriadas de la pieza y medir la mayor distancia entre los focos más periféricos de CDIS:
Menor de 15mm....1 punto
De 16 a 40mm.......2 puntos
Más de 41mm........3 puntos

Ø Márgenes.
Se marcarán con tinta china. La evaluación es teóricamente más precisa en el CDIS de alto grado que en los de bajo grado, pues en estos últimos es más frecuente un patrón de crecimiento discontínuo (si bien el CDIS es mayoritariamente un proceso contínuo).
Alrededor del 40% de CDIS con menos de 1mm de distancia al margen tienen tumor residual en la reintervención; mientras que con más de 1cm el riesgo es menor del 10%.
Mayor de 10mm.....1 punto
De 1 a 9mm............2 puntos
Menor de 1mm.......3 puntos

Ø Anatomía Patológica.
Se distinguen tres grupos histológicos:
Grupo 1 .......1 punto.
Corresponde a los CDIS de grado nuclear bajo o intermedio, sin necrosis.
Grupo 2........2 puntos.
Son los de grado nuclear bajo o intermedio, con necrosis.
Grupo 3........3 puntos.
CDIS de alto grado citológico, con o sin necrosis.

Ø Edad.
Mayores de 60 años.....1 punto.
De 40 a 60 años............2 puntos.
Menores de 40 años......3 puntos.

Del sumatorio de estas cuatro variables se obtienen tres escalas; de 4 a 6 puntos, de7 a 9 puntos y de 10 a 12 puntos; con un porcentaje de recidivas del 1, 20 y 50% respectivamente.
Según los autores, las pacientes en el grupo más favorable serían candidatas a cirugía conservadora, el grupo intermedio a cirugía conservadora más radioterapia; y las del tercer grupo a mastectomía. No obstante se requieren ensayos clínicos para implantar estas decisiones terapéuticas, y de hecho recientes evaluaciones cuestionan el valor pronóstico del índice de Van Nuys, no obteniendo variación en la tasa de recidiva entre los diferentes grupos (26).

GANGLIO CENTINELA.
De entrada las pacientes con CDIS tienen un muy buen pronóstico a largo plazo y una prácticamente despreciable probabilidad de metástasis linfáticas. Se ha propuesto realizar la biopsia selectiva de ganglio centinela (BSGC) en pacientes con riesgo aumentado de infiltración estromal y de positividad de ganglio centinela; como sería en el caso de un tamaño superior a 4 cm, alto grado histológico y edad inferior a 55 años (27). En diversas conferencias de consenso (Salamanca, Valencia, Filadelfia) se han alcanzado criterios similares (28,29).
También se ha sugerido realizar la BSGC en pacientes con masa tumoral mamográfica o masa palpable por el riesgo aumentado de enfermedad invasiva (así como en las que se va a hacer mastectomía, la cual se suponía que impedía la BSGC si posteriormente se detecta ca. invasivo) (30). Otros encuentran correlación con infiltración tumoral, asimismo, con la presencia de masa tumoral, lesión mayor de 1,5 cm, y signos de cancerización lobulillar(31).
Por otro lado, en series amplias, no se ha encontrado que la información de los ganglios linfáticos en pacientes con CDIS (ya sea BSGC o linfadenectomía axilar) sea útil para predecir un mal pronóstico (32).

NEOPLASIA LOBULILLAR

La definición de la OMS es la de proliferación de células generalmente pequeñas y poco cohesivas, que se originan en la UTDL, con o sin afectación pagetoide del conducto terminal. Este término engloba todo el espectro de lesiones lobulillares (hiperplasia lobulillar atípica, sin una distensión completa del lobulillo, con presencia de luces residuales; y el carcinoma lobulillar in situ , con lesiones plenamente desarrolladas). Son raras las mitosis, necrosis y calcificaciones.
En algunas lesiones las células son más grandes y pleomórficas o con morfología en anillo de sello.
En lesiones esclerosantes (como adenosis esclerosante) la neoplasia lobulillar se puede confundir con un carcinoma invasivo; lo que se puede evitar con una tinción para actina, que resalta las células mioepiteliales.
Las lesiones son frecuentemente multicéntricas (hasta en el 85% de casos) y bilaterales.

Pronóstico.
El riesgo relativo de posterior desarrollo de carcinoma invasivo varía de 6,9 a 12 veces el esperado en mujeres sin neoplasia lobulillar intraepitelial (33,34,35) y aunque puede darse en ambas mamas, las dos terceras partes o más de los tumores son homolaterales. Con un seguimiento prolongado, el riesgo se incrementa hasta el 35% a los 35 años del diagnóstico inicial, y además se incrementa mucho más después de una segunda biopsia con diagnóstico de neoplasia lobulillar (36).
Por otro lado hay estudios que otorgan un riesgo aumentado para neoplasias lobulillares de alto grado (con acinos marcadamente distendidos, a menudo con necrosis central; y los compuestos de células muy pleomórficas o en anillo de sello) y, en menor medida, para los de grado moderado; pero no para las de bajo grado (37). En otro estudio, la presencia de necrosis en carcinoma lobulillar in situ se asocia a una mayor edad que la neoplasia lobulillar clásica, y a la presencia concomitante de carcinoma invasivo (más frecuentemente ca. lobulillar invasivo que ductal) (38).



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ALGORITMO DE TRATAMIENTO DEL CARCINOMA DUCTAL IN SITU



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a) El margen de la tumorectomía debe ser negativo, aunque la definición de margen negativo no está claramente establecida. Márgenes mayores de 10 mm se consideran adecuados, aunque lograrlo puede suponer peor resultado cosmético. Margen libre pero menor de 1 mm (margen cercano) se considera inadecuado. Entre 1-10 mm puede considerarse suficiente (mayor margen menor tasa de recidiva) (1, 2). Nosotros consideramos margen negativo a partir de 1 mm. Si los márgenes se encontraran afectados se practicaría una re-escisión o una MT. En los CDIS detectados por mamografía se recomienda practicar una radiografía de la pieza quirúrgica para confirmar la exéresis completa de la lesión (nódulo y/o microcalcificaciones). También es habitual dejar clips metálicos en el lecho tumoral.
b) En el CDIS puro no es necesario realizar estadiaje quirúrgico de la axila. No obstante, en un pequeño porcentaje de CDIS aparentemente puros, tras la exéresis aparecerá carcinoma invasivo. Por tanto, en aquellos casos que requieran MT o cirugía conservadora en una zona anatómica que impidiera practicar un GC posterior (ej. cola de la mama), es recomendable realizar un GC en el momento de la exéresis mamaria para evitar una ulterior linfadenectomía (3, 4, 5).
c) La RT reduce la tasa de recidiva en torno al 50% (la mitad de las recidivas serán carcinomas invasivos), aunque no se ha demostrado que su aplicación afecte a la supervivencia global (6, 7). Los factores relacionados con el riesgo de recidiva son: edad, tamaño tumoral, grado histológico y distancia del margen (este último el más importante) (2, 8). Se irradia toda la mama con una dosis de 45-50 Gy. En caso de margen cercano (<1mm) en que se decida no re-escindir se recomienda una sobreimpresión de 10-15 Gy. La dosis total aproximada será de 60 Gy (1).
d) La cirugía conservadora con RT es la opción terapéutica más recomendable con un alto nivel de evidencia. Está contraindicada en casos de irradiación previa de la mama o de la pared torácica, durante el embarazo y en caso de afectación extensa de la mama por el carcinoma. Contraindicaciones relativas son las enfermedades del tejido conectivo que afectan a la piel (esclerodermia y lupus fundamentalmente) y en mujeres menores de 35 años y/o premenopáusicas con mutación BRCA ½ por el riesgo de recidiva. En estos casos y, en caso de margen afecto en el que no sea posible practicar una re-escisión cosméticamente aceptable, se practicaría una MT. La MT proporciona el máximo control local de la enfermedad aunque con una supervivencia similar a la proporcionada por la tumorectomía más RT (1, 6, 7, 8).
e) La reconstrucción puede practicarse de forma inmediata o diferida, utilizando implantes o tejido autólogo (colgajos), o ambos (músculo dorsal con implante). Puede practicarse una MT con ahorro cutáneo que parece ser equivalente a la MT habitual (9). La elección depende del interés de la paciente, su morfotipo, de la co-morbilidad, y del hábito tabáquico.
f) Aunque se trata de la opción terapéutica menos recomendable, algunas pacientes, seleccionadas por su bajo riesgo de recidiva, pueden ser tratadas adecuadamente practicando únicamente una escisión sin RT. Por supuesto, debe obtenerse el margen negativo (10).
No se ha demostrado diferencias en la supervivencia evaluando los 3 tipos de tratamiento primario; por tanto, la aceptación por parte del paciente de un riesgo incrementado de recidiva debe considerarse a la hora de elegir el tipo de tratamiento.
g) El tratamiento con tamoxifeno durante 5 años disminuye el riesgo de recidiva en la mama ipsi y contralateral, especialmente en los CDIS con RE positivo (se desconoce el beneficio en RE negativo). Con un alto nivel de evidencia se recomienda su administración en pacientes tratadas con cirugía conservadora para disminuir el riesgo de recidiva local. También se recomienda en pacientes mastectomizadas para disminuir el riesgo en la mama contralateral, aunque con menor evidencia (11, 12). De cualquier forma, no se ha demostrado una mejoría en la supervivencia, por lo que se debe evaluar correctamente el riesgo-beneficio (1).

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