CRITERIOS DE VALORACIÓN DE LA RESPUESTA PATOLÓGICA AL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA

Editor: Asunción Chaves


El tratamiento quimioterápico neoadyunate prequirúrgico, disminuye la frecuencia de mastectomías y vaciamientos axilares en pacientes con Carcinoma de mama localmente avanzado, en los que permite realizar cirugía conservadora (Estadios II y IIIA: TXN2M0, T3N1M0, T4NxM0), así como en el Carcinoma inflamatorio (1).
En una revisión Cochrane de 2007, sobre Quimioterapia preoperatoria en mujeres con cáncer de mama operable, analizando los resultados de 14 estudios, que agrupaban a un total de 5 500 mujeres, se objetivó que la tasa de respuesta patológica completa (RpC), osciló entre 4,0% y 29,2%. con quimioterapia preoperatoria. Así mismo, se comparó la supervivencia general, y supervivencia libre de enfermedad entre las mujeres con RpC y las mujeres que tenían enfermedad residual en el examen patológico. En ambos aspectos los datos son significativamente superiores en pacientes con RpC. En esta revisión se enfatiza la importancia de incorporar la cirugía en el régimen de tratamiento locorregional después de la administración de quimioterapia preoperatoria, incluso cuando el tratamiento sistémico neoadyuvante haya derivado en la completa desaparición del tumor, ya que se demuestra que la cirugía conservadora de la mama después de la quimioterapia preoperatoria, se acompaña de disminución de las tasas de recidiva locorregional, si bien no se aprecia ningún aumento en la supervivencia general y libre de enfermedad, (aunque el período de seguimiento de estos ensayos de cáncer de mama de estadio inicial todavía pueden ser demasiado limitados para identificar las diferencias en la supervivencia) (11).
La determinación precisa del tamaño tumoral tras la quimioterapia neoadyunante, es un aspecto importante para el abordaje quirúrgico posterior. La valoración clínica de la respuesta es una aproximación poco precisa del grado de respuesta a la quimioterapia. Las técnicas de imagen, actuales (RM), son un primer eslabón en la valoración de la respuesta tumoral frente a la neoadyuvancia, con una correlación con el estudio patológico definitivo del 71%. Sin embargo la RM infravalora el grado de respuesta tumoral en un 16%, y lo supravalora en un 13%, no detectando en estos casos la presencia de tumor residual (especialmente en los casos de fragmentación tumoral) (1), y suele infravalorar la presencia de metástasis axilares (5). La tomografía de emisión de positrones (PET), es un método sensible para identificar a pacientes que responden precozmente en el curso de la quimioterapia neoadyuvante, pero aún no se ha demostrado que esta técnica discrimine entre la respuesta completa y parcial(2).

Por ello el estudio anatomopatológico, de las piezas quirúrgicas después de la neoadyuvancia es el único método para conocer con seguridad la respuesta tumoral al tratamiento quimioterápico.


En el estudio anatomopatológico del tumor es fundamental :

1.- Realizar un estudio meticuloso de las biopsias pre tratamiento del tumor, incluyendo todos los factores pronóstico convencionales: tipo tumoral, grado histológico, con especial importancia del porcentaje de Carcinoma in situ, que es menos quimiosensible que el componente infiltrante, y de los parámetros inmunohistoquímicos, como la expresión de Receptores hormonales y sobreexpresión de Her2-neu. En un estudio multivariable se demostró que los tumores que no expresaban bcl-2 mostraban el mayor porcentaje de disminución del tumor tras la neoadyuvancia (15). En los casos indicados, también es importante el estudio protocolizado de las muestras obtenidas para el estadiaje de la axila (PAAF o ganglio centinela), con el fin de planificar de forma individualizada la quimioterapia neoadyuvante en cada paciente. Estos aspectos ya han sido comentados en capítulos anteriores.

2.- Estudio meticuloso y protocolizado de las biopsias y piezas quirúrgicas, realizadas tras el tratamiento neoadyuvante, así como de las muestras obtenidas para el estadiaje ganglionar postquimioterapia .

2.1.- Estudio de las piezas quirúrgicas tras cirugía postquimioterápica

El espécimen de cirugía conservadora, debe remitirse perfectamente orientado por el cirujano.
Es esencial la colocación de un clip metálico por parte de los radiólogos antes de comenzar a administrar el tratamiento quimioterápico neoadyuvante, ya que si se produce remisión completa del tumor es una guía tanto para la valoración radiológica, como patológica de la respuesta posterior al tratamiento (2).
El método de estudio macroscópico y fijación de estas piezas, debe ser especialmente meticuloso. Se debe realizar un muestreo exhaustivo de cualquier lesión visible macroscópicamente, ya que aunque no se detecten lesiones visibles, en estas piezas, se observa tumor residual, con el estudio microscópico, en el 60% de los casos (2). También se debe realizar un estudio adecuado de los márgenes, similar al de todas las piezas quirúrgicas para el tratamiento del cáncer de mama (como ya se comentó en otro capítulo). Si bien, es esencial contar con una mamografía de la pieza, que oriente, el muestreo hacia los clips metálicos o las lesiones mamográficas presentes tras el tratamiento (distorsiones, calcificaciones, etc.) en el caso de no encontrarse lesiones macroscópicas.
Existen diferentes sistemas de valoración de la respuesta patológica: la clasificación de Chevalier (6), el sistema de Honkoop (7), la clasificación de Querer, utilizada por el MD Anderson (8), la de Sataloff (9) y la clasificación de Miller y Paine (10), que es la más utilizada en nuestro entorno, es un factor independiente predictivo de supervivencia global e intervalo libre de enfermedad, y que valora por separado la respuesta tumoral y la de las metástasis axilares:


Grado de respuesta histológica del tumor ( Miller y Paine):

  • Grado 1: no se observa disminución de la densidad celular del tumor en comparación con la biopsia previa al tratamiento.
  • Grado 2: disminución discreta de la densidad celular del componente infiltrante del tumor, inferior al 30% de la masa tumoral.
  • Grado 3: disminución significativa del componente infiltrante del tumor entre un 30% y un 90% de la masa tumoral.
  • Grado 4: marcada disminución del componente infiltrante del tumor, detectándose únicamente pequeños grupos celulares o células dispersas.
  • Grado 5: ausencia de células tumorales invasivas en una zona previamente invadida por el tumor.

No se deben tener en cuenta la presencia de componente de Carcinoma ductal in situ, o la invasión vascular linfática, para la evaluación de la respuesta patológica a la quimioterapia.
Es importante identificar que existen cambios correspondientes a una zona previamente afectada por un Carcinoma infiltrante, en los casos de remisión completa:

· Presencia de estroma fibroelástico anómalo, con marcada colagenización, y moderada proliferación de fibroblastos.
· Ausencia de lobulillos.
· Presencia de histiocitos de citoplasma espumoso, con moderada inflamación crónica.
En los casos en los que los resultados inmunohistoquímicos realizados en las biopsias efectuadas antes de la quimioterapia, fueron negativos, se deben volver a repetir en los tumores de las piezas extirpadas tras tratamiento neoadyuvante, ya que por defecto de fijación de las biopsias por aguja gruesa, se producen ocasionalmente falsos negativos inmunohistoquímicos, y se ha demostrado, que la quimioterapia no altera la expresión de receptores hormonales y sobreexpresión de Her2-neu en las células tumorales.
Existen algunos cambios histológicos, en los tumores extirpados tras el tratamiento neoadyuvante, que tienen una importancia pronóstica, como la presencia en el tumor de células epiteliales gigantes meganucleadas, con metaplasma apocrina y vacuolización citoplásmica, que se asocia respectivamente a menor intervalo libre de enfermedad y supervivencia global. La presencia de estroma fibroso ganglionar en ganglios afectos, es un dato predictivo de mayor intervalo libre de enfermedad, pero no de mayor supervivencia global (14).
También se deben estudiar y reflejar en el informe, los factores de riesgo patológico de recidiva locorregional después del tratamiento conservador del cáncer de mama post neoadyuvancia, como los márgenes quirúrgicos positivos, el alto grado histológico, y la multicentricidad, ya que estos factores deben aplicarse en los análisis de subgrupos y multifactoriales posteriores, para determinar el efecto de la quimioterapia preoperatoria en estos subgrupos (11). Con la ayuda de técnicas de biología molecular, se podrían diferenciar las recidivas locales de los nuevos tumores primarios, tras el tratamiento neoadyuvante, comparando los perfiles genéticos del tumor primario y el de nueva aparición.
Uno de los múltiples estudios realizados con técnicas de biología molecular, que se están llevando a cabo en la actualidad, realizado en el MD Anderson mediante microarrays se identificó un perfil de 74 genes que estaba asociado con la respuesta completa a la quimioterapia Los pacientes cuyos tumores expresaban estos genes, tenían un 75% de posibilidades de tener una respuesta completa a T/FAC (13). Estas nuevas técnicas enlazan con otro tema de debate principal en cuanto a la quimioterapia preoperatoria que es la investigación translacional.
La evaluación de la respuesta tumoral "in vivo" es una herramienta útil para la determinación de la función predictiva de las características tumorales clásicas y moleculares y de su sensibilidad frente a diferentes agentes quimioterápicos. Además, la introducción de microarrays de ADN y proteómica, también pueden facilitar las estrategias de tratamiento futuras adaptadas, que se basan en los perfiles individuales de riesgos, diseñados a medida para cada tumor, en lugar de en las guías clásicas derivadas de los ensayos controlados aleatorios tradicionales y permitirán seleccionar mejor o estratificar a los pacientes para recibir diferentes tipos de tratamiento quimioterápico, según el perfil genético de su tumor(11).

2.2.- Grado de respuesta en los ganglios linfáticos ( Miller y Paine):

· Tipo A: ganglios linfáticos negativos, sin cambios atribuibles a quimioterapia.
· Tipo B: ganglios linfáticos positivos, sin cambios atribuibles a la quimioterapia.
· Tipo C: ganglios linfáticos positivos, con evidencia de respuesta parcial a la quimioterapia.
· Tipo D: ganglios linfáticos, sin tumor residual, con cambios atribuibles a la quimioterapia.

La imposibilidad de realización de la técnica del ganglio centinela tras el tratamiento quimioterápico, era una de las desventajas propuestas de la quimioterapia preoperatoria , ya que ésta provoca una alteración de la red linfática de la mama, lo que se suponía que provocaría una obstaculización de la difusión del trazador, y por tanto, la exactitud de la biopsia del ganglio linfático centinela después del tratamiento neoadyuvante. Por otro lado, la quimioterapia, podría afectar de manera diferente al ganglio centinela y a los otros ganglios posiblemente afectados por metástasis, antes del inicio de la quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, los datos del mayor ensayo a este respecto del NSABP B-27, muestran resultados similares a los obtenidos en los estudios multicéntricos de validación de la biopsia de ganglio centinela previo a la quimioterapia postoperatoria (3). Asimismo, los datos de un meta-análisis publicado en 2006, que incluía 21 estudios y 1 273 mujeres, sugieren que la exactitud de la biopsia del ganglio linfático centinela después de la quimioterapia preoperatoria es tan fiable como cuando la biopsia del ganglio linfático centinela se realiza en mujeres que no han sido sometidas al tratamiento sistémico (12). Por lo tanto, la aparente seguridad de este procedimiento después de la quimioterapia y el efecto de la quimioterapia en la disminución del estadio de las metástasis de ganglios linfáticos, hacen hoy en día a la técnica del ganglio centinela postneoadyuvancia una herramienta muy valiosa que supone una potencial reducción en el número de pacientes sometidos a disección de ganglios linfáticos y en la morbilidad asociada a esa modalidad de tratamiento.
La técnica del ganglio centinela, antes de la quimioterapia neoadyuvante, ha demostrado que sigue siendo el mejor método para determinar el estadio de los ganglios axilares, en pacientes con tumores grandes, con comorbilidad sistémica, en las cuales sólo la presencia de afectación del ganglio centinela puede determinar la utilización de tratamiento quimioterápico (4).
Por todo ello es estudio protocolizado del ganglio centinela (ya comentado en otro capítulo) es fundamental para evitar a estas pacientes la morbilidad del vaciamiento axilar. En los casos en los que sea necesario realizar un vaciamiento, se debe muestrear exhaustivamente e incluir adecuadamente cada ganglio linfático presente, para detectar enfermedad metastásica, realizando técnicas de inmunohistoquímica con Citoqueratina, siempre que existan dudas histológicas de afectación tumoral.

BIBLIOGRAFÍA

(1) Francisco Javier Andreu, Amparo Saez. Valoración de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de mama localmente avanzado. Boletín del GEICAM millar junio de 2004, Nº 10 pp:10-12.
(2) Paul Meter Rosen. Rosen´s breast pathology second edition, 2001. cap 43: Pathologic effects of therapy.
(3) Mamounas E BA, Smith R, et al : Accuracy of sentinel node biopsy alter neoadyuvant chemotherapy in breast cancer:updated results dron NSABP B-27 Proc Am Soc Clin Oncol 2002, pp 36a.
(4) Tratamiento neoadyuvante del Cáncer de mama. Pedro Sánchez Rovira,Programa de formación multidisciplinary en cáncer de mama GEICAM, módulo 2, pag 83.
(5) Kwong MS, Cheng GG, Horvath LJ, Ward BA, Hsu AD, Carter D, Tavassoli F, Haffty B, Burtness BA.: Postchemotherapy MRI overestimates residual disease compared with histopathology in responsers to neoadyuvant therapy for locally advanced breast cancer. Cancer J. 2006 may-jun ; 12 (3): 212-21.
(6) Chevalier B, Roche H, Olivier JP, ET AL: Inflamatory breast cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC-HD) results in a high histologic response rate. Am J Clim Oncolo 16:223-8, 1993.
(7) Honkoop AH, van Diest PJ, de Jong JS, ET AL : Prognostic role of clinical, pathological and biological characteristics in patients with locally advanced breast cancer. Br J Cancer 77:621-6, 1998.
(8) Kuerer HM, Newman LA, Buzdar AU, et al : Residuakl metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease-free survival in patients with locally advanced breast cancer: Am J Surg 176: 502-9, 1998.
(9) Staloff DM, Mason BA, Prestipino AJ, et al: Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant outcome. J Am Coll Surg 180: 297-306, 1995.
(10) Ogston KN, Miller ID, Payne S, Hutcheon AW, Sarkar TK, Smith I, Schofield A, Heys SD: A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic significance and survival.
(11) Mieog JSD, van der Hage JA, van de Velde CJH. Quimioterapia preoperatoria para mujeres con cáncer de mama operable (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

(13) Katie Prout Matias: Pruebas predictivas de respuesta a la Quimioterapia y presencia de enfermedad metastásica en pacientes con cáncer de mama: OncoLog, marzo 2004, Vol. 49, No. 3.
(14) Fisher ER, Wang J, Briant J, et al: Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the Nacional Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer 95: 681-95, 2002.
(15) Ogston KN, Miller ID, Schofield AC, Spyrantis A, Pavlidou E, Sarkar TK, Hutcheon AW, Payne S, Heys SD: Can patient´s likelihood from primary chemotherapy for breast cancer be predicted before commencement of treatment?. Breast Cancer Re Treat. 2004 jul: 86 (2): 181-9.